2-AG und Anandamid - zwei wichtige Endocannabinoide

03.11.2023

Allgemeines

Die meisten Cannabinoide, von denen wir wissen, stammen direkt von der Cannabispflanze, weshalb sie hauptsächlich als Phytocannabinoide bezeichnet werden. Wie wir bereits wissen, funktionieren diese Phytocannabinoide hauptsächlich über die beiden bekannten Rezeptoren CB-1 und CB-2, die durch unser Endocannabinoidsystem laufen. Übrigens verdanken wir die erste Entdeckung dieses Systems den wissenschaftlichen Arbeiten und Studien zum Thema Cannabis von Dr. Lumir Hanus und seinem Kollegen Dr. William Devane. Sie stießen 1992 als Teil ihrer Forschung an der Hebräischen Universität in Jerusalem auf das wunderbare und komplexe Netzwerk.

Diese wichtige und weitreichende Entdeckung erfolgte so spät hauptsächlich wegen des schlechten Rufs der Cannabispflanze, was weltweit zu rechtlichen Verboten über viele Jahrzehnte führte.

Bereits dreißig Jahre zuvor (genau gesagt 1973) entdeckten Wissenschaftler, dass unser Gehirn spezifische zelluläre Bindungsstellen hat, die von Opioiden beeinflusst werden können. Dies war ein wichtiger Fund für Fachleute im Gesundheitswesen! Unter anderem dienen diese Bindungsstellen, auch Opioidrezeptoren genannt, als Andockstelle für endogene Liganden, also solche, die natürlich im Körper produziert werden. Zu diesen vom Körper produzierten Opioiden gehören Dynorphin, Endorphin, Enkephalin und Metorphamid.

Dank unserer Opioidrezeptoren ist der Körper in der Lage, Reaktionen wie Schmerz oder Angst zu unterdrücken, die aus stressigen Situationen entstehen. Einige Wissenschaftler glauben, dass dieser Mechanismus sich entwickelt hat und aus unserem Überlebensinstinkt stammt.

Es war daher naheliegend zu vermuten, dass viele Wirkstoffe mit ähnlichen Eigenschaften nützlich sein können. Durch dieses Wissen umfasst das Spektrum wissenschaftlicher Anwendungsbereiche die Linderung von Schmerzen, Muskelverspannungen, Panikattacken und die Senkung des Blutdrucks.

Was also ist die Verbindung zwischen diesen Rezeptoren und den wichtigen Endocannabinoiden?

Während CB1-Rezeptoren besonders im Gehirn, Rückenmark und Zentralnervensystem zu finden sind, befinden sich CB2-Rezeptoren hauptsächlich in Organen und Geweben und diese sind wichtig für unsere Immunstärke. Sie befinden sich in den Immunzellen, der Milz, Leukozyten (weißen Blutkörperchen) und auch in unseren Mandeln. Eine der wichtigsten Funktionen der CB-Rezeptoren des Immunsystems ist es, Entzündungen zu regulieren und zu modellieren. Die Forschung an CB2-Rezeptoren ist besonders wichtig, da eine selektive Stimulation psychologische Nebenwirkungen ausschließen und so zu einer erfolgreichen Behandlung führen kann.^[1]

Seit den frühen 1990er Jahren dachten Wissenschaftler, dass CB1-Rezeptoren auch auf andere Bereiche anwendbar sein könnten. Rezeptoren im Zentralnervensystem befinden sich hauptsächlich auf Interneuronen und diese sind verantwortlich für motorische Fähigkeiten, Schmerzempfinden, Gedächtnis und Lernen. Forscher der Universität Bonn haben ebenfalls herausgefunden, dass CB1-Rezeptoren als Ausgangspunkte für die Aktivität von neuronalen Entwicklungen im Gehirn dienen. Zeitgleich durchgeführte Studien an Tieren von der Hebräischen Universität in Israel zeigten, dass es möglich ist, Rezeptoren mit Cannabis zu stimulieren und den Alterungsprozess bei Mäusen vorübergehend umzukehren. Wenn Mäuse keinen CB1-Rezeptor haben, altert ihr Gehirn schneller^[2]. Darüber hinaus stellten Forscher fest, dass mit dem Alter die körpereigenen Cannabinoide im Gehirn abnehmen. Das bedeutet, dass weniger Substanzen an Proteine, d.h. die Cannabinoidrezeptoren, binden können, was die regelmäßige Signalkette unterbricht. Das Ergebnis ist ein schnellerer Alterungsprozess im Gehirn. Nach Ansicht der Wissenschaftler ist THC ein Phytocannabinoid in der Cannabispflanze, das die Effekte von Endocannabinoiden nachahmen kann.

Die Entdeckung und Erforschung des Endocannabinoidsystems (kurz ECS), zeigte, dass es neben der Aktivität verschiedener Rezeptoren auch Lipide im Körper geben muss, die auf Rezeptoren einwirken. Die am meisten erforschten Lipide heißen 2-AG und Anandamid und werden auch einfach Endocannabinoide genannt. In Tierversuchen^[3] zeigten beide Agonisten vielversprechende Ergebnisse bei Patienten, die an chronischen entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems oder des Magen-Darm-Trakts leiden. Aufgrund dieser Forschungsergebnisse begannen Wissenschaftler mehr Hoffnung zu haben, dass ein bewusstes und gezieltes Eingreifen in das Endocannabinoidsystem neue Möglichkeiten eröffnen würde. Dies kann durch die Erforschung der Signalnachrichten geschehen, die im ECS gesendet und umgeleitet werden.

Die Rolle von Endocannabinoiden im ECS

Die Cannabispflanze hat dazu beigetragen, dem Endocannabinoidsystem seinen Namen zu geben. Dieses ist nun so wichtig, und die Inhaltsstoffe der Pflanze weisen auch eine Reihe von Ähnlichkeiten mit unseren körpereigenen Cannabinoiden auf.

Ein gutes Beispiel für überlappende Bereiche ist das Endocannabinoid 2-AG, auch 2-Arachidonylglycerol genannt. Das Cannabinoid kann, wie viele Phytocannabinoide, an die CB1- und CB2-Rezeptoren binden, um Botschaften durch das Nervensystem zu senden. 2-AG tut dies als Rezeptor-Agonist, indem es Reaktionen durch die Rezeptoren auslöst. Wissenschaftler haben beobachtet, dass 2-AG das Gefühl von Hunger stimulieren, wichtige Beiträge zur Hypotonie, Neuroprotektion und anderen physiologischen Prozessen leisten kann.

Daher kann das Endocannabinoid verschiedene Prozesse durch CB1-Rezeptoren unterstützen, um beispielsweise den Appetit zu stimulieren oder zu kontrollieren, etwa im Zusammenhang mit Übergewicht^[4]. Dieser teilweise appetitanregende Effekt könnte auch erklären, warum Endocannabinoide in der Muttermilch vorhanden sind^[5]. Bei Neugeborenen stimulieren Lipide den natürlichen Saugreflex, der für das Überleben entscheidend ist.

Natürlich ist die Modellierung des Alterungsprozesses für wissenschaftliche Zwecke von großem Interesse. Bislang waren Versuche, Alzheimer effektiv zu behandeln, zu stoppen oder sogar davor zu schützen, nicht erfolgreich. Klinische Studien mit dem Cannabis-Inhaltsstoff THC haben neue Erkenntnisse gebracht:

Eine der wichtigsten Funktionen unserer Endocannabinoide ist die Erkennung von erkrankten Nervenzellen und Entzündungen und deren Unterbindung. Sie können dies tun, indem sie Gliazellen während einer Entzündung stoppen. Wissenschaftler rätseln schon seit einiger Zeit, wie Endocannabinoide mit Gliazellen kommunizieren. Im Gegensatz zu Botenstoffen wie 2-AG und Anandamid binden Gliazellen selten an CB1-Rezeptoren oder tun dies nur selten.

Es wird angenommen, dass sie gezielt nach Neuronen suchen, um bei der Übertragung und als Schaltzentralen zu helfen. Bestimmte Neuronen übertragen schließlich die Signale an eine Vielzahl von CB1-Rezeptoren^[6]. Diese assistierenden Neuronen aktivieren sich, sobald Anzeichen einer Infektion vorliegen. Zumindest bei Mäusen können Schlussfolgerungen gezogen werden, dass die Neuronen eine gewisse Kontrolle über die Aktivität der Gliazellen haben.

Gliazellen und 2-AG-Endocannabinoide

Gliazellen bei Mäusen scheinen in der Lage zu sein, eine Störung oder bakterielle Infektion zu erkennen und dann die Methoden, mit denen sie arbeiten, umzustellen.

Der Körper beginnt, seine eigenen Endocannabinoide zu produzieren. Neuronen nehmen diese Aktivität auf und stimulieren die umliegenden CB1-Rezeptoren. Sie leiten auch die Signale an die Nervenzellen weiter, während sie die Immunität anpassen. Sie verwenden Protein, um ihre „Statusberichte“ zurück zu den Gliazellen zu leiten und damit die entzündlichen Reaktionen zu regulieren. Eines der Endocannabinoide, das von den Neuronen produziert und freigesetzt wird, ist 2-AG.

Was passiert, wenn das Gehirn die Produktion von Endocannabinoiden verlangsamt?

Die Tatsache, dass das menschliche Gehirn mit zunehmendem Alter weniger Endocannabinoide produziert, wirkt wie ein natürlicher Prozess. Demenz, wie bei Alzheimer-Patienten, hat den gleichen Effekt. Es wird angenommen, dass die CB1-Rezeptoren der Neuronen nicht mehr ausreichend stimuliert werden, so dass Gliazellen ihre entzündungshemmende Aktivität nicht mehr regulieren können. Sobald Neuronen absterben, nimmt die Immunantwort zu. Diese Störung bedeutet, dass Informationen nicht mehr weitergegeben werden können. Die Kommunikation ist eingeschränkt. Alzheimer-Patienten, die sich in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit befinden, können sogar den Tod ganzer Nervenzellen erleben.

Das Endocannabinoidsystem zeigt daher nicht nur Veränderungen bei betroffenen Patienten, sondern scheint auch eine bestimmte Rolle bei der Entwicklung von Demenz zu spielen.

Die beiden bekannten Phytocannabinoide, Tetrahydrocannabinol (kurz THC) und Cannabidiol (kurz CBD), könnten bei einigen Vorgängen eine entscheidende Rolle spielen. Auch wenn sie nur teilweise in ihren Strukturen mit den körpereigenen Cannabinoiden überlappen, können sie beide eine antioxidative Wirkung haben und Entzündungen hemmen. Es gibt die Annahme, dass THC und CBD sogar den Gewebewachstum im Nervensystem unterstützen könnten.

Anandamid

Das körpereigene Cannabinoid Anandamid (auch bekannt als Arachidonoylethanolamin) ist das zweitgrößte und am besten erforschte Endocannabinoid. Es stammt von der ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure ab. Diese Fettsäure lässt sich in großen Mengen im Zentralnervensystem nachweisen.

Anandamid wurde bereits 1992 entdeckt und geht auf den Pharmakologen William Anthony Devane und den analytischen Chemiker Lumír Ondřej Hanuš zurück. Sein Name leitet sich vom altindischen Wort "Ananda" ab, was Freude, Entzücken und Glückseligkeit bedeutet.

Wie auch die Phytocannabinoide aus der Cannabispflanze hat das körpereigene Anandamid die Fähigkeit, an CB1- und CB2-Rezeptoren zu binden. In größeren Mengen kann es sogar bestimmte Elemente der Cannabis-Pflanze innerhalb des ECS verdrängen. Dies schließt das bekannteste Phytocannabinoid – THC – ein.

Die beiden Cannabinoide teilen eine erhebliche Fettlöslichkeit (Lipophilie), aber ihre Strukturen unterscheiden sich stark, obwohl sie beide dreidimensional sind.

Anandamid wird in Geweben und Zellmembranen produziert. Ein synthetischer Weg führt zu Anandamid aus der freien Bildung von Arachidonsäure und Ethanolamin, ein zweiter Weg beginnt bei Phosphodiesterase-Enzymen im Gewebe^[7]. Allerdings scheint das körpereigene Cannabinoid keine lange Halbwertszeit zu haben. Die Tatsache, dass Anandamid stark fettlöslich ist, verkürzt auch seine Lebensdauer.

Die Bindungsstellen im Endocannabinoidsystem teilt die körpereigene Substanz mit Phytocannabinoiden wie THC und CBD. Je nach Menge ist Anandamid auch in der Lage, psychoaktive Substanzen zu verdrängen und selbst an die Cannabinoid-Rezeptoren anzudocken.

Allerdings bindet Anandamid auch an andere Rezeptoren. So kann es beispielsweise das Ionenkanal in sensorischen Nervenzellen anvisieren. Dieser befindet sich im zentralen und peripheren Nervensystem und wird auch als Schmerzrezeptor bezeichnet. Eine seiner Aufgaben ist es also, Signale von schmerzhaften Reizen zu senden. Der Ionenkanal Vanilloid TRPV1-Rezeptor ist auch verantwortlich für das Empfinden von Hitze und den Geschmack von Schärfe.

Weitere körpereigene Liganden (endogene Liganden) im Endocannabinoidsystem sind:

- NADA - N-Arachidonoyldopamin

- OAE - Virodhamin

- AGE 2-Arachidonylglyceryläther (Noladinäther)

- Pregnenolon

- LPI - Lysophosphatidylinositol

Anorexie und Kachexie

Schwerwiegende Krankheiten können das Essverhalten von Patienten beeinträchtigen. Anorexie (Appetitverlust oder gesteigertes Verlangen nach Nahrung) und Kachexie (starker Gewichtsverlust kombiniert mit allgemeiner Schwäche und Blutarmut) sind zwei unspezifische Krankheitssymptome. Diese können Begleiterscheinungen von Autoimmunerkrankungen und schweren Infektionskrankheiten sowie Tumoren sein. Selbst bei Menschen, die von psychoaktiven Substanzen abhängig sind, können lebensbedrohliche Symptome das Leben der Betroffenen zusätzlich erschweren. Wenn Symptome der Krankheit nicht über einen längeren Zeitraum behandelt werden, können ernsthafte körperliche Komplikationen entstehen. In einigen Fällen ist eine Erholung nur durch eine künstliche Ernährung möglich.

Kachexie kann auch zu einer sichtbaren Reduktion der Muskelmasse führen. Betroffene Patienten fühlen sich oft schlapp und müde, leistungsunfähig, unwohl und übel. Angstzustände und Depressionen werden oft im Kontext der Krankheiten gesehen.

Unser Endocannabinoidsystem übernimmt Aufgaben in unserem Körper, die unser Hungergefühl und die Homöostase regulieren. Hier kommt der dritte, weniger bekannte Rezeptor des Cannabinoidsystems ins Spiel: der GPR55-Rezeptor. Durch seine Interaktion mit Cannabinoiden kann er den intrazellulären Kalziumgehalt in Zellen und Neuronen erhöhen^[8]. Dies ist wichtig, da der Körper aufgrund dieser Symptome weniger Energie erhält, als er benötigt. Die Folgen von Muskelabbau oder Wachstumsstillstand sind ein physischer Mangel an verschiedenen Elementen. Dazu gehören Kalzium, Vitamin D und auch Phosphat. Osteoporose, also Knochenbrüchigkeit, kann ebenso eintreten wie ein Abbau der Knochenmasse. Diese vielen Mangelerscheinungen können auch zu brüchigen Zähnen, Karies und sogar Zahnverlust führen.

Das Gehirn reagiert andererseits mit verminderter Leistungsfähigkeit, und auch unser Immunsystem kann durch den Mangel beeinträchtigt werden. Es verliert an Stärke und kann den Körper nicht mehr ausreichend im Kampf gegen Infektionen unterstützen. Die gute Nachricht ist, dass ein beeinträchtigtes Immunsystem oft umkehrbar ist und nach erfolgreicher Erholung wieder an Stärke gewinnen kann.

Das Endocannabinoidsystem ist zu noch mehr fähig. Durch unser körpereigenes Anandamid verursachen CB1-Rezeptoren bestimmte Interaktionen und stimulieren oder regulieren den Appetit^[9]. Umgekehrt kann ein gestörtes Anandamid-Signal zu Essstörungen führen. In verschiedenen Studien haben Wissenschaftler auch Anzeichen dafür gesehen, dass es eine Verbindung zwischen Endocannabinoiden und dem Energiemetabolismus in der Speicherung von Brennstoffen gibt^[10].

Wir kennen diesen Effekt auf den Appetit nicht nur von körpereigenen Cannabinoiden. Pflanzencannabinoide wie THC haben sich in der Vergangenheit auch als eine erfolgreiche Option für Patienten erwiesen. Dazu gehören insbesondere Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die auf eine Reihe von Wirkstoffen des Phytocannabinoids zurückgreifen können.

Forscher der Universität Chicago haben auch festgestellt, dass Hunger nach Schlafmangel auf das endogene Cannabinoidsystem zurückzuführen ist. Studien an Teilnehmern zeigten einen Anstieg des Endocannabinoid-Spiegels um 33%^[11], sobald die Schlafdauer halbiert wurde. Das Verlangen nach kalorienreichen Snacks stieg ebenfalls. Forscher glauben, dass der 2-AG-Spiegel für diesen Anstieg des Appetits verantwortlich sein könnte.